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朱同玉:提倡肾脏亲体移植
2012-7-22

朱同玉

1966年生,泌尿外科主任医师、教授、博士研究生导师。复旦大学附属中山医院副院长、上海市器官移植重点实验室主任、中华器官移植学会委员、上海市政协委员、民盟上海市副主委。

主要从事泌尿外科和肾脏移植的临床和基础研究工作,擅长泌尿外科手术和肾脏移植,在泌尿生殖系肿瘤、肾移植缺血再灌注损伤、肾脏器官保存、免疫耐受诱导和新型免疫抑制剂研究等方面进行了大量研究。

器官移植拯救了不计其数的终末期器官衰竭病患,但时至今日,器官移植仍面临诸多难题,比如如何减少移植脏器损伤,如何让患者摆脱药物依赖等。上海市器官移植重点实验室主任、复旦大学附属中山医院副院长朱同玉正带领着他的科研团队逐步破解这些难题。

身体周刊记者 罗燕倩

无影灯下,移植肾清晰地暴露在朱同玉的视野里,当鲜血通过血管注入移植肾内,原本苍白的肾脏再次红润起来,很快便有尿液流出。这又是一次生命的转折。

器官移植可称得上是医学界百年以来的大成之作,拯救了不计其数的终末期器官衰竭病患,然而时至今日,器官移植仍然面临着诸多难题,比如如何取得更多合适的移植脏器,术后如何让患者不必大量服用防排异药物,如何降低患者的免疫排斥反应等。

作为上海市器官移植重点实验室主任、复旦大学附属中山医院副院长,46岁的朱同玉正带领着他的科研团队逐步破解这些难题,在肾移植和多器官联合移植的临床工作中开创了多项新技术,在肾移植免疫耐受诱导及其基础研究方面取得了多项进展。

身为外科医生的他还“业余”导演了国内首部活体肾移植科教片,试图用真实的故事打破人们对“捐肾损害健康”的认识误区。

术后如何摆脱药物

我国已累计开展肾移植8万例,存活时间最长达30年以上,但很多肾移植患者手术后一直需要服用昂贵的抗排异药物。

过去作为移植手术后解决器官排异反应的手段,大量服用免疫抑制药物不可避免。比如说,一位肾脏移植后病人每天可能要服用二三十粒各种药物,每个月的费用高达5000-7000元。

同时,由于移植术后病人的正常免疫力也受到抑制,容易引发感染甚至是致命的感染,发生肿瘤的概率也比正常人高几十倍。这不仅给病患家庭带来沉重的经济负担,而且患者的健康也得不到充分保障。

如何让患者术后摆脱药物依赖是一个世界性难题。朱同玉从常规验血、验尿、移植器官穿刺活检中寻觅到了答案,他建立了齐全的实验平台,利用高速细胞分选仪、活细胞实时成像分析系统等先进仪器,反复试验,终于找到了排异反应发生的部分重要机理。

朱同玉开创了活体肾移植的免疫耐受诱导方案,其包括全淋巴照射预处理、抗体清除活化的特异性淋巴细胞克隆,联合供者造血干细胞移植。这种手术方式类似于治疗白血病的干细胞移植,但并不是完全替代肾移植者的淋巴细胞,而是进行适当地“改造”,减少人体排异反应,最后达到让术后患者摆脱药物依赖的目的,让移植后的患者能够完全像正常人一样生活。

“我们发现术前预处理和干细胞移植改变了肾移植受者的免疫应答格局,主要表现为肾移植受者调节性T细胞(Treg)显著增加,三个不同亚群的Treg变化各异,主要为活化Treg和细胞因子分泌型Treg的比例增加,拓展了调节性淋巴细胞在免疫耐受诱导中的研究方向。”朱同玉说,结果证实了联合应用淋巴细胞克隆清除和供者干细胞移植可在临床上安全有效地诱导受者嵌合体的形成,为制定临床免疫耐受诱导方案奠定了基础,而运用一种全新的免疫耐受方案,也意味着可最终让患者摆脱药物依赖。

2009年,中山医院在实验研究的基础上在国内率先开展肾移植联合供者造血干细胞移植诱导免疫耐受的临床实践,就是在肾移植手术前先提取供者正常血液中的干细胞,然后在移植后分批注入到受者体内,让受者的免疫系统逐步认识和适应外来的移植器官。

“目前已完成11例患者的治疗和观察,证明这种方法效果良好,术后病人排异反应明显下降,多数每天只需要服用五六粒抗排异药,将来有望做到完全不用药,如今病患一年药物费用基本不超过2万元,大大减轻了病人的经济负担,术后健康也有了保障。”谈到新发现带来的喜人结果,朱同玉笑逐颜开。

为了能更快地检测到器官移植病人术后的免疫耐受情况,朱同玉正在自主研发一种快速诊断排异反应的试剂盒。这种试剂盒首次提出包括补体、细胞因子、纤维蛋白、结合蛋白等多种生物蛋白类别在内的20种生物蛋白或与其他临床指标组合可成为肾移植后急性排斥反应的主要指标。

朱同玉介绍说,移植后的患者需定期进行“移植肾穿刺活检”,这属于有创检查。而使用该试剂盒,病人只需验血,医生就能迅速知晓排异反应可能性的大小并及时进行针对性治疗。

减少移植肾损伤

从事泌尿外科工作多年,朱同玉主持了1000多例肾移植手术。在他看来,器官移植之难,还在于如何保护移植过程中脏器的功能,如何减少术后肾的损伤。

脏器从供者体内取出并保存过程中,会短时间缺血造成某些功能损伤,被植入到受者体内后影响移植效果,同时还会增加排斥反应的发生率,从而破坏免疫耐受形成的微环境。

经过长期的摸索,朱同玉带领实验室科研人员研发出了“促红细胞生成素衍生肽(HBSP)”药物,可以阻断炎症细胞活化,对各种移植脏器进行有效保护,尽可能保全其功能。

朱同玉表示,促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)具有肾脏缺血再灌注损伤保护作用,但应用EPO具有导致高血压、血栓形成和促进肿瘤发生等副作用。因此朱同玉自主合成了EPO衍生物多肽HBSP,特异性地与受者βcR结合,组织特异性明显高于EPO,避免了EPO的副作用,提高了药物的稳定性、活性和清除率。

“我们证实了超大剂量使用HBSP无副作用,可以作为一种新型的肾脏保护类多肽药物,具有极大的开发前景和临床应用价值,目前已申请了专利,转化为临床药物后在移植前可以给供者服用,移植后可以给受者服用,有效地保护脏器功能。”朱同玉说。

另外,在肾移植术后,抗排斥药物的使用同样可能造成肾损伤。比如,环孢素A(cyclosporin A,CsA),是常规应用的抗排斥免疫抑制剂,但具有明显的肾脏毒性作用,因此肾移植术后早期常常推迟CsA的使用,但这样会增加排斥反应的风险。为此,医学界一直困扰不已。

经朱同玉研究发现,控制好CsA的量便能有效预防移植肾缺血再灌注损伤。小剂量CsA(<2mg/kg)具有显著的抗细胞凋亡能力,对移植肾缺血再灌注损伤具有显著的保护作用。经过15年的临床实践,朱同玉提出了肾移植术后早期CsA应采用剂量递增式用药方案,该方案已被纳入《中国肾移植手册》第一版,成为肾移植术后用药指南。

同时,朱同玉还发现了黄芪甲甙、川穹、mTOR抑制剂具有减轻肾脏缺血性损伤的作用,从另一个方面为临床肾脏缺血再灌注损伤的防治提供了理论依据。

在多年的临床工作中,朱同玉形成了一系列行之有效的医学手段和方法,拿下了多个第一:在国内率先开展了机器人活体供肾肾移植;国内首例Denys-Drash综合征患儿的活体亲属肾移植,解决了多项先天性畸形肾移植的技术难题;同时也完成了国内首例高难度孤立肾第4次肾移植,目前患者已是术后六年,并恢复了正常工作;开展了亚洲首例序贯心肝肾多器官联合移植。这使中山医院器官移植的手术成功率和患者存活率均为全国领先,总体水平达到国际先进。

在肾移植的术后管理方面,朱同玉还率先提出活体肾移植与尸体移植相比,同样不可忽视排斥反应。这一观点,用于指导亲属活体肾移植的术后免疫抑制方案管理,降低了亲属活体肾移植的排斥率,提高了受者存活率和生活质量。

作为首席课题负责人,朱同玉承担和组织了第一个国产人源化CD25单克隆抗体(健尼哌)和CD25嵌合体单抗(健息哌)的I、II和III期等六项多中心临床试验,推动了具有自主知识产权的单抗类药物的国产化进程。

朱同玉坦言,自己这些工作的临床价值和现实意义在于,减少供者和移植肾的损伤,提高了移植成功率,延长了移植肾及受者存活时间。

这些医疗“禁区”内的闯关,让很多原本没有机会移植的病人从中受益,还改变了国内活体肾移植中较为普遍的免疫抑制不足的现状,提高了受者的存活率和生活质量。

建移植配型平台

在朱同玉所带领的上海市器官移植重点实验室里,饲养了白鼠、兔子、狗、猪等各种实验动物,科研人员已建立了各种动物器官移植模型,为基础理论研究切入临床实践提供了有力的平台支持。而在每次器官移植手术前,这里也总是忙碌无比,大部分的检测和配型等工作也要在这里完成。

实验室的工作为临床提供了有力的支持。中山医院1991年成功完成了国内首例8岁儿童肾移植,2002年完成了77岁高龄患者的肾移植,患者目前均健康生存。

至今,肾移植团队已经完成的肾脏移植手术数超过千例,成功率达到90%以上。

不仅在肾移植方面成就领先,作为国内最早开展心脏、肝脏、肾脏移植的单位之一,中山医院的器官移植工作创造过诸多“奇迹”。

2000年,我国年龄最小的“换心”手术在这里获得成功,年幼的孩子重获新生。至今心脏移植团队已经完成了300多例心脏移植、8例心肺联合移植,手术成功率高达98%,并牵头制定了我国的心脏移植操作规范。

而作为国内开展肝移植较早的医疗机构之一,中山医院肝外科迄今已完成肝移植1000多例,其中包括国际首例母女俩同为受体的经典劈离式肝移植等,并在国内率先提出了符合中国国情的肝癌肝移植适应证“上海复旦标准”,目前符合这个标准的肝癌患者肝移植5年存活率达到72%。

朱同玉告诉我们,实验室的未来发展目标是建成上海市乃至全国的器官移植配型中心和免疫耐受研究基础和临床中心,努力使我国的器官移植研究达到国际先进水平。

在移植技术蓬勃发展的今天,孱弱的孩子重展笑颜,病危的兄弟起死回生,春风化雨,妙手回春,生命在朱同玉及实验室科研人员的努力下不停地延续着……

导演科普纪录片

身为外科医生,朱同玉的办公桌上放着密密麻麻的病人资料和实验室研究成果,还有一本他亲手写的剧本引人注目。这本剧本已于2007年被拍摄成一部纪录片,其中的主角都是患者,而且“名气”都不小。

2004年,一个名叫田世国的普通人,因为捐了一个肾给重病的母亲,被选入中央电视台“感动中国”十大人物。“这是我做过的唯一一例子女给父母捐肾的,而且当时是他们几兄妹争着要捐,令人钦佩。”朱同玉赞许地表示。

受这件事启发,朱同玉决定投拍一部科普纪录片,自己任编剧和导演,专门宣传亲体肾脏移植。他找到曾为女儿捐肾的香港政坛知名女性范徐丽泰,因接受表弟捐献的肾脏而重出江湖的NBA球星莫宁,还有田世国以及其他病友一同担任主角,希望借助明星的示范作用,打破人们对“捐肾损害健康”的认识误区。

对于肾移植来说,亲体移植有很大的好处。亲体之间的HLA配型肯定要比普通人的相同位点更多,排异反应也会减弱很多。但是临床工作这么多年,在朱同玉所接触的患者家属中,真正能够把肾脏捐献给亲人的不到1/10。

对中医理论的一知半解,加上各种“补肾壮阳”广告的影响,大家都认为肾主宰着人重要的功能。捐献出一个肾,不仅机体的功能会受到影响,工作能力、体力也会下降,甚至寿命也会受到影响。

朱同玉表示,很多老百姓对移植手术的认知程度很差,就像中国以前出现的“血荒”一样,大家觉得从自己身上切除器官,会导致死亡,或者至少影响自己的生存质量,其实这些都是误区。

“迄今为止,我们医院还没有发生过一例供体因为捐献而发生健康问题的。奉献一颗爱心,可以挽救亲人的生命,这是多么有意义的事情!”朱同玉诚恳地说。 

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