 编者按 2007年美国肾脏病学会年会于11月2-5日在加州旧金山市召开。糖尿病肾脏疾病的治疗是本次会议的一个热点内容,本版特邀复旦大学附属华山医院顾勇教授就会议期间讨论的一些新观点作一阐述。本届年会的其他重要内容将在12月20日疾病周刊上刊登,敬请关注。
新定义
从“糖尿病肾病”到“糖尿病肾脏疾病”
2007年2月,美国国立肾脏病基金(National Kidney Foundation)发表的《糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南及专家建议》(下称“指南”)指出,既往临床常用的“糖尿病肾病”(diabetic nephropathy, DN)这一专业术语应被“糖尿病肾脏疾病”(diabetic kidney disease , DKD)所替代。DKD是指临床考虑由糖尿病引起的肾脏病变,如经肾穿刺病理检查证实则称为糖尿病肾小球病变(diabetic glomerulopathy)。
1型糖尿病患者在发病后5年、2型糖尿病患者在确诊同时就可能存在DKD。医师应通过严格细致的临床筛查找出最可能罹患DKD的患者,主要依靠尿白蛋白与肌酐比值(ACR)及由血清肌酐获得的肾小球滤过率(eGFR)值,3个月内至少2次ACR异常就应考虑诊断。ACR>300 mg/g 诊断为大量白蛋白尿(macroalbuminuria),ACR在30~300 mg/g之间为微量白蛋白尿(microalbuminuria),二者都与肾脏病变进展密切相关。
治疗战略
综合干预,控制肾脏疾病进展危险因素
根据“指南”的框架,宏观上DKD的治疗原则如下。
1. 严格控制血糖:达到糖化血红蛋白(HbA1c)<7.0%;
2. 积极控制血压:CKD1~4期糖尿病患者的血压控制目标是低于130/80 mmHg,一般用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB),可联合利尿剂治疗;
3. 适当调脂:CKD1~4期糖尿病患者LDL-C应低于100 mg/dl;
4. 降低尿白蛋白:无论血压正常与否,均推荐使用ACEI和ARB;
5. 充足的营养摄入:适宜的营养摄入能延缓CKD的进程,对于CKD1~4期的糖尿病患者推荐蛋白质日摄入量(RDA)为0.8 g/(kg·d);
6. 维持适宜体重:在欧美人群中,罹患糖尿病的CKD患者的目标体质指数应处于正常范围内(18.5~24.9 kg/m2);
7. 特殊情况特殊对待:对于青少年、老年、孕产妇等特殊人群,应采取特殊治疗方案;
8. 倡导健康生活方式:包括各层次各阶段的健康卫教及适宜的运动等。
新药物
针对不同靶点,应用前景光明
近年来关于DKD的基础和临床研究纷至沓来,新的治疗靶点和药物相继推出,临床决策也将应时而变。以下介绍一系列针对不同靶点的新药物,它们具有很好的临床应用前景。
改善肾小球通透性
舒洛地特(sulodexide)可通过抑制凝血因子(主要为因子Ⅹa)和血小板聚集、激活循环中和血管壁的纤溶系统发挥作用。口服具有较长的半衰期。它能有效降低DKD患者的蛋白尿,但机制不明,可能是通过恢复肾小球基膜结构和电荷选择性,最终改善肾小球通透性。
2002年,欧洲四国进行了糖尿病患者应用舒洛地特降低尿蛋白的临床试验(Di.N.A.S研究)。该研究共纳入223名1型和2型糖尿病患者,结果表明舒洛地特可显著降低尿白蛋白。目前两项验证舒洛地特对DKD疗效的多中心临床研究正在进行。
抗肾小球纤维化
吡非尼酮(pirfenidone)是一种新型广谱抗纤维化药物,具有抗肺、肝、肾心和腹膜纤维化的作用。动物实验证实其可以减轻博来霉素和环磷酰胺引起的肺纤维化。目前在日本进行的Ⅲ期临床试验也表明其能有效治疗特发性肺纤维化。作用机制可能包括抑制脂质过氧化,减少转化生长因子β(TGF-β)和血小板源性生长因子(PDGF)的生成,从而减轻炎症反应。
大鼠单侧输尿管梗阻模型的实验表明,吡非尼酮可抑制肾脏TGF-β1的表达。对db/db糖尿病大鼠,吡非尼酮具有抑制肾小球系膜细胞增生和细胞外基质产生的作用。
最近一项开放性研究表明,吡非尼酮能明显延缓临床难治性局灶节段性肾小球硬化症患者肾功能的恶化。这些都表明吡非尼酮是一种有潜力的治疗DKD的药物。
目前正在进行的一项关于吡非尼酮治疗DKD的临床研究纳入77例1型和2型糖尿病患者,GFR为20~75 ml/min,治疗主要终点为GFR的变化,次要终点为尿白蛋白、尿和血中TGF-β变化。
TGF-β、结缔组织生长因子(CTGF)均为促进肾脏纤维化进程的重要因子。目前重组TGF-β抗体治疗特发性肺纤维化已进入临床研究阶段,而用于DKD的研究只进行到Ⅰb期。抗CTGF治疗似乎也可改善肾脏功能。FibroGen公司研制的FG3019可能也是一种颇具潜力的抗纤维化药物,但缺乏临床研究结果。
糖基化终末产物抑制剂
糖基化终末产物(AGEs)是指蛋白质、核酸及脂质等大分子物质的氨基自发与葡萄糖或其他还原糖的醛基或酮基反应生成的稳定的共价化合物。目前认为AGEs的聚积是DKD发病的主要因素之一。吡哆胺(pyridoxamine, Vit B6)可抑制AGEs生成,目前该药用于DKD已进入Ⅱ期临床研究。
研究表明DKD患者近端肾小管上皮细胞凋亡与CD36密切相关,而AGEs可增加CD36表达,故CD36抑制剂可能也是一种具有潜力的DKD治疗方法。
对于db/db小鼠的研究发现肾小球足细胞过度表达AGE受体(RAGE),而RAGE基因缺失的糖尿病小鼠肾间质病变减缓,提示RAGE阻断剂可能也对DKD有潜在治疗作用。
蛋白激酶C抑制剂
蛋白激酶C(PKC)激活可促进肾小球毛细血管基底膜增厚,细胞外基质进行性积聚,血管通透性增加,从而促进DKD的发展。动物实验表明,阻断PKC-β表达可减少白蛋白尿,降低TGF-β表达,减少肾脏结构损害。
甲磺酸水合物(ruboxistaurin)是一种口服的PKC抑制剂,目前在DKD中的应用已经完成了Ⅱ期临床研究,表明该药在2型糖尿病患者中具有明显降低尿白蛋白及延缓eGFR下降的作用。
过氧化物酶体增殖因子活化受体γ激动剂
既往研究表明噻唑烷二酮类药物(TZDs)可降低胰岛素抵抗,改善糖尿病患者高血糖及酯代谢异常,从而间接改善DKD中肾小球功能异常,延缓DKD的发生和发展。而最近研究表明,TZDs还具有不依赖于胰岛素增敏的直接肾脏保护作用。它通过激活过氧化物酶体增殖因子活化受体γ (PPARγ),发挥改善内皮功能、抗增殖、抗炎、影响RAS、减少细胞内脂质聚集、降低内皮素-1等多种功能,是一类作用广泛、潜力巨大的药物。许多动物实验和临床研究提示TZDs能减少DKD尿白蛋白排泄率,延缓肾脏病变的发生发展,但目前还缺乏有力的循证医学证据。
肠促胰岛素
1979年,Creutzfeldz将肠促胰岛素(incretin)定义为葡萄糖依赖性、促进胰岛素分泌、起源于肠道的内分泌激素,在营养物特别是碳水化合物刺激下能释放入血,即当血糖升高时会促进胰腺分泌胰岛素。现已证明肠促胰岛素包括葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽和胰高血糖素样肽1。
肠促胰岛素对2型糖尿病具有良好的治疗作用,且有助于治疗肥胖症。然而外源性的肠促胰岛素在体内易被二肽酰肽酶4(DPP-4)很快降解,DPP-4抑制剂将延长肠促胰岛素的体内半衰期,真正起到治疗作用,目前这类药物已进入临床研究阶段。
其他
目前动物实验结果表明,选择性内皮素受体拮抗剂(ETARA)、p38活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂、CCL2(一种重要的趋化因子) DNA疫苗等都能在一定程度上减少DN大鼠的蛋白尿,减轻肾小球硬化、肾小管和间质损伤,延缓DKD的进展,可能与影响足细胞功能和肾小球基底膜通透性相关。这些基础研究也将会为未来多途径治疗DKD提供有力的理论依据。
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