吗替麦考酚酯(骁悉)在肾移植中的研究进展
2007/7/20
2007年5月5日至9日,在美国旧金山Moscone会议中心召开了第七届美国移植大会(ATC),来自全球的5000余位临床医师莅临此次移植盛会。现就有关吗替麦考酚酯(MMF,骁悉)在肾移植领域中的临床研究进展作一简要介绍。
一、SYMPHONY研究回顾与进展
(一)研究回顾
2006年7月24日在瑞士首次公布了Symphony研究的1年结果,这是一项涉及1645例肾移植患者的前瞻性、多中心、随机、对照、开放式研究,旨在比较以吗替麦考酚酯(MMF)为基础联用小剂量钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI,如环孢素A、他克莫司等)或小剂量西罗莫司(SIR),与标准免疫抑制治疗(常规剂量环孢素A+MMF+糖皮质激素)对肾移植患者术后1年的疗效和安全性。
该研究结果显示,抗CD25单抗+MMF+小剂量他克莫司+糖皮质激素联合治疗方案可提供最好的肾功能[肾小球滤过率达64.5 ml/(min·1.7m2)]、最低的经活检证实的急性排斥反应(BPAR,11.2%)发生率和最佳的1年后移植物存活率(94.2%)。4组相比,肾小球滤过率(GFR)和BPAR发生率具有显著差异(P<0.0001)。该联合治疗方案可预防移植肾的排斥反应,最大限度地发挥移植器官的功能和延长生存时间,并使患者处于更健康的生活状态。安全性分析显示,抗CD25单抗+小剂量他克莫司+MMF+糖皮质激素组的安全性良好。
(二)研究进展
1. 移植物功能延迟(DGF)和AR与移植后肾功能
H Ekberg等通过计算GFR来检测发生或未发生DGF或AR、供肾死亡受者的长期进展情况。研究结果显示,与未发生DGF者相比,移植后第1个月发生DGF的患者1个月时GFR下降了11.1 ml/(min·1.7m2);与未发生AR的患者比较,移植后第1个月时发生AR患者1个月时GFR下降了11.9 ml/(min·1.7m2)。然而,移植后第1个月发生AR和DGF与继发GFR下降无显著相关性。在供体存活和死亡的患者中观察到的结果相似。在已死亡移植物中,总DGF和1个月时AR的总发生率分别为33%和18%。在发生DGF的患者中,48%在第1个月时GFR>40 ml/(min·1.7m2);相反,在未发生DGF的患者中有71%GFR>40 ml/(min·1.7m2)。第1个月发生AR的患者中有45%在第1个月时GFR>40 ml/(min·1.7m2);相反,未发生AR的患者这一比例为68%。在第1个月时GFR水平相似的患者中,发生和未发生DGF或早期AR患者间的继发肾功能进展无显著差异。移植物生存在GFR水平不同的两组间也无显著差异。
结论:发生早期DGF或AR的患者移植后1个月的肾功能可能更差。然而,DGF和AR不会增加第1年肾功能丢失(renal function loss)的危险,提示DGF和AR与继发肾功能水平有关,而与肾功能的稳定性无关。
2. 供肾质量、免疫抑制与移植后肾功能
研究者将供肾分为肾存活供肾(LD)、标准供肾(SCD)和标准扩展供肾(ECD)3种。在移植后第1个月和第12个月测定GFR和GFR下降幅度。结果显示,移植后第1年,LD组的GFR最高,而ECD组最低;供肾质量与初始肾功能更显著相关,而并非与恶化速度相关。在不同供肾质量组中,免疫抑制治疗均未显示出可显著改变GFR进展的结果。
3. 肾移植早期与体质指数(BMI)增加的相关因素
Herwig-Ulf等对移植后第1年受者和供者的基线状态及免疫抑制方案与BMI进展的相关性进行了研究。结果显示,12个月时标准剂量环孢素A组、小剂量环孢素A组、小剂量他克莫司组和小剂量西罗莫司组的BMI分别增加了1.7、1.7、1.4和1.1 kg/m2,与基线相比均有显著差异(P<0.001)。免疫抑制方案与移植后第1年BMI增加显著相关,但与多项代谢综合征实验室指标无关。这一结论还需进一步研究加以证实。
4. 血压与移植后第1年的免疫抑制治疗
Halloran等采用国际多中心Symphony研究来比较4种免疫抑制疗法对血压控制的影响。结果显示,移植后1个月时,MMF+小剂量他克莫司组患者的血压水平最低,收缩压为132.5 mmHg,舒张压为78.5 mmHg。移植后12个月时,MMF+小剂量他克莫司组患者的收缩压为129.6 mmHg,舒张压为77.2 mmHg。该研究证实,在移植后第1年里,与接受MMF+标准剂量环孢素A或MMF+小剂量环孢素A的患者相比,接受MMF+小剂量他克莫司或MMF+小剂量西罗莫司患者的血压控制更充分。
二、OPTICEPT试验
美国Meier-Kriesche等进行了OPTICEPT试验,旨在比较接受持续控制浓度或固定剂量MMF与标准或低水平CNI联合治疗时,对MMF进行治疗性监测在同种异体肾移植受者的肾功能及优化肾移植物转归方面的作用。
该研究是为期2年、开放标签、前瞻性、随机、多中心研究。目标人群是单器官、同种异体肾移植受者。筛选时根据CNI类型对718例患者进行分层。患者被随机分为控制浓度MMF+低水平CNI组(MMFCC/CNIRL)、控制浓度MMF+标准水平CNI组(MMFCC/CNISL)和固定剂量MMF(1 g, bid)+标准水平CNI(MMFFD/CNISL)3组。根据麦考酚酸(MPA)浓度来调整剂量:环孢素组MPA浓度需达到≥1.3 μg/ml,他克莫司组MPA≥1.9 μg/ml.
1. 监控MMF浓度12个月后肾功能中期分析结果
结果显示,各治疗组患者的基线特征及肾功能相似。所有治疗组中的大多数患者不能达到或维持免疫抑制药物的目标水平,说明患者依从该研究设计的复杂性。接受他克莫司治疗的患者中,第3天的MPA的曲线下面积(AUC)、种族和供者年龄对12个月时患者的GFR有显著影响。总之还不能从目前的研究数据中明确,在同种异体受者中监测MMF药代动力学是否会带来益处,也不能明确肾功能与降低CNI水平之间的相关性。
2. 12个月后的疗效和安全性中期结果
结果显示,1年时,由于免疫抑制药物达到了相似的水平,因此3组的总体转归情况相当。在每个CNI亚组中,MPA AUC水平似乎也相当。3组的安全性相似。
结论:根据目前现有的研究资料,还不能得出关于监测MMF药代动力学有益于肾功能受者的结论,研究者也不能明确肾功能与降低CNI水平之间的关系。
三、STN(Spare the Nephron)试验
Patel等进行的这项研究旨在评价MMF和西罗莫司联用,作为一种无CNI治疗方案,对同种异体受者肾功能保留的作用。
该研究是一项为期2年的、开放标签、前瞻、随机、对照研究,并在35个中心进行。目标人群为接受肾移植30~180天的患者,他们至少接受过14天的MMF与1种CNI(环孢素A或他克莫司)联合治疗。被纳入研究的305例患者被随机分为两组,一组在随机后72小时内撤掉环孢素A或他克莫司治疗并开始西罗莫司治疗,另一组继续他克莫司或环孢素A治疗。MMF用量: 1~1.5 g,bid;西罗莫司:2~10 mg为负荷剂量,随后血药浓度维持在5~10 ng/ml。
研究结果显示,1年时,接受MMF+西罗莫司的患者(98例)和MMF+CNI患者(110例)移植后随机化的平均时间分别为(115.5±55.0)天和(112.7±49.0)天。MMF+西罗莫司组、MMF+环孢素组和MMF+他克莫司组基线时GFR水平相似,分别为(60.7±24.4)、(57.3±25.1)和(59.8±25.7) ml/(min·1.7m2),而12个月后的GFR分别为(68.7±24.1)、(55.0±22.9)和(56.7±24.1) ml/(min·1.7m2)。
结论:根据208例患者的1年结果,撤出CNI后,MMF+西罗莫司与肾功能改善相关。治疗12个月后,MMF+西罗莫司组患者的GFR增加,但晚期AR发生率未见增加。完成305例的随访将为这些治疗策略对肾功能的影响提供更明确的长期评价。
四、TranCept研究
TranCept是一项对移植术后至少6个月才转为使用MMF肾移植受者进行的多中心、前瞻性临床观察研究。研究者按移植后启用MMF的时间将患者分为A、B、C、D 4组,分别在移植后6个月至1年时、>1年至2年时、>2年至5年时以及>5年时使用MMF。
研究结果显示,纳入的1710例患者在开始MMF治疗后,50%以上患者的肾功能获得改善(与开始MMF治疗前相比,P<0.001),GFR斜率变化在开始MMF治疗时为2.57 ml/(min.y)。因肾功能下降而开始MMF治疗的患者中,CNI减量或撤除患者的GFR斜率变化分别为3.65 ml/(min.y)和2.31 ml/(min.y)。AR发生率分别为:可评估人群为2.5%,接受了1年以上随访的患者(1265例)为3%,完全撤除CNI的患者(103例)为2.9%。A、B、C组的AR发生率为3%,D组为1.5%。移植物丢失的发生率在可评估人群中为1.7%。来自老年人的移植物发生移植物丢失的危险有增高趋势,A、B、C、D组移植物丢失发生率分别为3%、6%、5%和10%。
严重的药物不良反应发生率:可评估人群为5%,随访1年以上者为5.5%。3.9%的患者引入MMF治疗是由于既往治疗方案的相关毒性问题。
结论:引入MMF可能对肾功能有益,甚至在移植后5年以后再引入也仍然有益。肾功能改善与因肾功能下降而引入MMF治疗和减小CNI剂量或撤除CNI强烈相关。