组织器官移植研究进展——记第七届美国移植大会
2007/7/20
作为移植界最重要的年会之一的美国移植大会(ATC)于2007年5月5日在美国圣弗朗西斯科的Moscone会议中心举行,来自全球的5000余名代表参加了这一盛会。会议覆盖了所有移植的基础和临床研究的热点问题,为期5天的会议为来自全世界的从事器官和组织移植的内、外科医师和科研工作者提供了一个经验交流共享、探讨新问题的平台。以下简要介绍本次大会的部分内容。
病毒感染
CMV感染
巨细胞病毒(CMV)感染一直是移植领域普遍关心的话题,在今年的ATC会上,关于CMV的victor临床研究的结果引起了大家的广泛关注。加拿大多伦多大学Humar报告了口服缬更昔洛韦与静脉注射更昔洛韦有相同的病毒清除动力学。而挪威Hartmann的报告则提示口服缬更昔洛韦在实体器官移植受者CMV感染的治疗中与静脉更昔洛韦的疗效和安全性相当。美国芝加哥大学Levitsky认为在目前的策略下,CMV感染在肝移植已经不是很普遍的问题了,绝大多数肝移植中心都对CMV感染进行预防。口服缬更昔洛韦是CMV预防和治疗CMV病毒血症最常用的药物。关于CMV感染的相关因素,有人报道与使用Campath诱导有关,还有人认为D+/R-配型不符是迟发CMV感染的最危险因素。
BK病毒
BK病毒(BKV)肾病是目前肾移植受者最有挑战性的病毒并发症。机会性病毒感染可能与目前广泛应用的强力免疫抑制剂有关。Hirsch报告DIRECT研究结果显示,在多数新肾移植病人中都有BKV的复制,激素剂量和急性排斥是早期(6个月内)BKV血症的不依赖于CNI的危险因素。而在第12个月,与环孢素A(CsA)相比BKV血症更可能发生在使用他克莫司(TAC)的患者而且其滴度也比CsA的患者高。
肾移植的临床研究
免疫抑制剂的应用
目前肾移植免疫抑制方案的研究热点多集中在通过钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)减量或撤除来获得最佳的抗排斥反应效果和最低的免疫抑制剂毒副作用上。美国马里兰大学医学院的STN研究,比较了肾移植受体应用吗替麦考酚酯(MMF)和西罗莫司(SIR)与用MMF/ CNI减量或撤除的疗效和安全性。中期结果显示,MMF/SIR方案在不增加急性排斥发生的前提下能够更好地保护肾移植受者的肾功能。克立夫兰移植中心的ORION研究比较了SIR/TAC撤除、SIR/MMF和MMF/小剂量TAC三组的疗效和安全性,发现SIR/MMF的急性排斥反应发生率显著高于另外两组,而SIR/TAC撤除组的移植物存活率明显低于另两组。巴西的一项研究提示MMF/SIR合并撤除CNI的免疫抑制方案,可以获得良好的急性排斥和移植物存活。
最引人注目的临床研究报告当属来自瑞典的Ekberg对SYMPHONY临床研究结果的进一步报道。SYMPHONY临床研究是迄今为止最大规模的肾移植新病人的前瞻性研究。去年的报告证实了以MMF为基础的联合小剂量CNI的免疫抑制方案能够更好地控制急性排斥反应发生,也能对肾功能提供最佳的保护,并获得良好的受者和移植物存活率。在今年ATC,该研究的进一步分析得出下述结论:①移植物丢失的危险因素和其对肾功能进展的影响:移植后第一年,移植物功能迟缓(DGF)和早期的急性排斥并不导致进行性的肾功能不全;供体的质量影响开始的肾功能而不是肾功能的进展;早期的药物暴露并不与急性排斥的危险或肾功能的进展有关;MMF联合小剂量TAC组在移植后一年的急性排斥反应风险最小。②免疫抑制剂的毒性作用和药物浓度与结果的关系:CsA、TAC和SIR的减量未改变药物本身不良反应谱;在没有CsA的方案中,雷酚酸(MPA)的浓度更高。③高危人群和并发症:年长受者有更高的死亡、感染和移植后糖尿病的风险;肾移植受者代谢综合征的发生与免疫抑制方案强烈相关;免疫抑制方案与血压的改变以及BMI增加相关。
移植物失功能的研究
美国耶鲁大学Yarlagadda 分析了DGF的危险因素,发现冷缺血时间、供体年龄、无心跳供体肾脏等因素可以增加DGF发生的危险。但是DGF对移植物长期存活的影响一直都存在很大的争议,21项研究认为DGF对其有负面影响,而9项研究认为两者没有相关性。
加拿大蒙特利尔大学创建了一个成功预测DGF发生的模型,他们用多元回归分析方法来分析DGF的危险因素,然后建立了一个根据受者年龄和供体年龄、受者体重、群体反应性抗体(PRA)的最大滴度和冷缺血时间来精确预测DGF发生可能性的模型。荷兰学者报告了大样本的FDCC研究(DGF对MMF的药代动力学影响)的结果,发现DGF的患者MPA-AUC显著降低,随着肾功能的逐步恢复这个相关性也逐渐消失。
法国的一项研究提示,各种原因导致的MMF减量或停药不会影响急性排斥反应和移植物存活率。美国俄亥俄州哥伦布大学Visger对2000年前的74000病人进行回顾性研究发现,DGF是死亡增加的重要危险因素,这种危险随着术后一年应用SIR而明显加剧。应用SIR增加死亡率并不与年龄和糖尿病相关。
慢性排斥反应
加拿大温尼伯大学的研究者对121例病人肾活检资料进行分析,发现用MMF/TAC为基础的免疫抑制方案,患者发生亚临床排斥反应的几率很低。同样来自加拿大的一项肾移植后肾脏活检的研究提示,间质的炎症和血管内膜增厚是预测移植物损害的一个危险因素,作者建议将其作为Banff标准的一部分。德国的一项对慢性移植物肾病(CAN)的程序性肾活检的研究表明,从移植后6周到6个月金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)的表达下降可能是非CAN患者活检中没有纤维化的主要原因。
活体供体的评估
在供体资源紧缺的情况下,活体供体在ATC上也引起了大家的关注。美国加利福尼亚大学的Mohammad的研究证实,肥胖或脂肪过多的供体并不增加移植后发生终末期肾病的危险,但是会增加血脂障碍和高血压的危险。目前大多数对活体供者的研究均认为,贡献器官对肾功能和蛋白尿没有影响,但是大多都是10~20年的观察。Jacob随访研究了供者的生活质量,随访时间最长到40年,结果显示肾脏供者的身体和精神状况都等于或好于未贡献器官者。该研究为肾移植领域继续使用活体供体提供了很好的支持。
肝移植临床研究进展
再次肝移植和疾病复发
疾病的复发是影响肝移植受者长期生存非常重要的因素。美国匹兹堡大学的学者分析了2000- 2004年美国器官分配网络(UNOS)的数据,再次肝移植占9%,移植物和患者生存率均显著低于第一次肝移植受者。美国休斯顿Baylor大学的学者分析了UNOS数据库中再次肝移植的危险因素,单变量分析显示有13个影响生存率的危险因素,其中年龄>40岁、需要透析、腹水或脑病,活动性的丙肝患者生存率更差。Starzl肝移植中心报告了肝移植受者的非酒精性脂肪变性(NASH)复发率为21%,但是没有发现能够预测NASH复发的供体和受体的因素,NASH的复发并没有导致移植物的丢失。美国科罗拉多大学的130例原发性硬化性胆管炎患者进行的肝移植中,疾病的复发率是17%,其中胆管癌是复发的独立危险因素。
扩展的供体标准
随着供体的严重短缺问题日益突出,对供体的标准也有一些放宽。地域的差别可能会导致等待时间和死亡率的不公平。美国宾夕法尼亚大学Sonawane报告了老年供体和冷缺血时间长协同导致肝移植90天的生存率下降。作者建议老年供体的运输导致的冷缺血时间不要超过10小时,应该在更广泛区域共享器官的资源配置。两项来自英国的研究均认为,MELD评分是一个很好的评价供体危险指数的方法,评分越低移植的效果就越好。Daniel的研究显示,与理想的肝脏供体比较,应用扩展的供体标准(ECD)进行肝移植后患者和移植物存活率均相当。且ECD并没有给患者带来更多的经济负担。
免疫抑制剂的进展
肝移植免疫抑制的研究主要集中在如何避免CNI毒性和激素的撤除上。Bajjoka的研究表明,与早期应用CNI相比,肝移植受者使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白诱导并延迟CNI起始使用时间的方案,在不影响急性排斥发生率的前提下提供了更好的肾功能的保护。明尼苏达州的Humar等的研究尝试在使用MMF/TAC和两剂巴利昔单抗的基础上撤除激素的方案。结果显示激素撤除并没有导致急性排斥反应增加,而导致了较低的肾移植术后糖尿病(PTDM)发生和HCV的复发。Sebastian报告的关于STN临床研究的肝移植结果,发现MMF/SIR比MMF/CNI能够明显改善肾功能,而两组的急性排斥没有明显差异。