稳定期肾移植患者转换治疗初步研究显示:EC-MPS免疫抑制强度可能低于吗替麦考酚酯
2008/5/30
背 景
麦考酚酸(MPA)通过抑制DNA合成而抑制淋巴细胞增殖,对缺乏DNA合成替代通路的T细胞和B细胞增殖有选择性抑制作用。吗替麦考酚酯(MMF)是MPA的前体药,其不良反应主要为白细胞减少和消化道(GI)副作用。
肠溶性霉酚酸钠(EC-MPS)是一种MPA的肠溶剂型,最初开发的目的在于预防GI不良反应。但由于MPA引起的GI不良反应并不是由于胃肠道的局部刺激引起,国外临床结果表明其GI不良反应并没有改善。而且因其延迟了MPA的代谢和吸收过程,不同患者间MPA tmax的差异在使用EC-MPS后显著增加。
结 果
研究入选10例稳定期同种肾移植患者,使用标准剂量FK506和MMF(1 g/d)进行维持治疗,之后MMF转换为等效剂量的EC-MPS(720 mg/d)。维持FK506和激素的剂量不变,8例患者接受了2.5 mg/d或5 mg/d的激素治疗。
在转换治疗前(基线)和转换治疗后第1、2、3和6个月(M1、M2、M3、M6)测定淋巴细胞活化表面标志(CD25和CD71)、T细胞增殖[增殖细胞核抗原(PCNA)阳性/碘化吡啶(PI)标记的DNA水平高]、T淋巴细胞因子IL-2和TNF-α、总淋巴细胞计数以及淋巴细胞亚群比例。
结果显示,换药后T细胞增殖(PCNA阳性/PI标记的DNA水平高)有增加的趋势。M1时T细胞增殖水平升高(6.9±5.0)%,但与基线[(4.0±1.6)%]相比没有显著差异,M2时增加至(10.5±9.7)%,并保持此水平至M6(图1)。
换药后CD71表达水平有升高的趋势,基线时、M1、M2、M3和M6分别为(13.1±7.3)%、(22.7±2.9)%、(26.2±11.2)%、(25.8±7.1)%和(28.8±7.4)%,CD25结果与之相似,但均无统计学意义(图2)。T细胞分泌的细胞因子IL-2和TNF-α表达在观察期没有显著变化。淋巴细胞亚群比例也没有显著改变。
讨论和结论
本研究对于移植后1年以上的稳定期肾移植患者以等效剂量从MMF转换为EC-MPS治疗后,对T细胞的抑制作用降低了2.6倍,T细胞活化标志物CD71的表达抑制在1个月后减少了1.7倍,T细胞活化标志CD25的表达也增加到1.6倍。
MPA特异性抑制T细胞增殖,T细胞因子的表达不受影响。本研究观察到的换药后T细胞功能的改变趋势可能是由于MPA药动学特性发生改变。研究中没有发现FK506谷水平的变化,因此,T细胞增殖和活化增加的趋势可能是由于EC-MPS对FK506药物暴露的作用。EC-MPS治疗后MPA tmax的患者间差异非常大,导致EC-MPS治疗后药效学生物标志物的差异也很大(图1)。
总之,研究初步表明EC-MPS与MMF相比免疫抑制强度较低,但尚需进行大样本的研究。
(晓雯 摘译自Int Immunopharmacol 2008; 8: 769~773.)