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《新英格兰医学杂志》最新发表Symphony研究结果 吗替麦考酚酯2 g/d并减少CNI暴露肾移植患者临床获益更多
2008-2-24

尽管肾移植术后的短期结果已经获得改善,但每年仍有3%~5%的同种异体移植物将会丢失,主要原因是长期的移植物肾病和移植物功能丧失。随着急性排斥反应发作的减少,与长期免疫抑制相关的不良事件日益增加。因此,减少免疫抑制疗法的毒性反应已成为对移植受者的主要治疗目的。

     环孢素A(CsA)是一种使用多年的钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI),由于其在临床治疗上取得了成功,因此CsA一直是多种免疫抑制疗法的基础用药。然而CsA的标准推荐剂量与肾毒性有关,可导致长期肾功能不全、高血压和高脂血症。他克莫司(TAC)是近期经常被提到的一种CNI,据报道,移植后1年时TAC在改善移植物存活和防止急性排斥反应方面比CsA更有效。然而,最近推荐的TAC剂量所产生的许多副作用与CsA一样,包括肾毒性、神经毒性、感染性并发症和脂代谢紊乱。与CsA相比,西罗莫司(SIR)是近期常被提及的与CsA同样有效的一种免疫抑制剂,但与创伤愈合延迟、囊性淋巴管瘤形成以及其他不良事件(高脂血症、血小板减少、腹泻)发生率增加相关。因此,在保证充足免疫抑制并有效预防急性排斥反应的前提下,允许降低CNI和SIR剂量的免疫抑制疗法将很有吸引力。

     为此,瑞典隆德大学H Ekberg等进行了Symphony研究,旨在对4种免疫抑制方案的疗效和相关毒性作用进行评估。

    

    方法

     1. 研究设计

     Symphony是一项为期12个月的前瞻、随机、开放标签的多中心研究。共1645例成年(18~75岁)单肾移植受者被随机分组,分别接受常规剂量CsA+吗替麦考酚酯(骁悉?誖,MMF)+皮质类固醇(简称常规剂量CsA),或移植后最初2个月在daclizumab诱导治疗下,采用小剂量CsA(C0:50~100 ng/ml)+MMF+皮质类固醇(简称小剂量CsA组)、小剂量TAC(C0: 3~7 ng/ml)+MMF+皮质类固醇(简称小剂量TAC组)或小剂量SIR(C0:4~8 ng/ml)+MMF+皮质类固醇(简称小剂量SIR组)治疗。

     2. 疗效指标

     主要终点为肾移植后12个月的估计肾小球滤过率(GFR),采用Cockcroft-Gault公式计算。次要终点包括移植后12个月的计算GFR,6和12个月时的急性排斥反应,总生存率,同种异体移植物存活率,至第1次急性排斥反应发作时间,移植后最初12个月的治疗失败率,移植物功能恢复延迟发生率。发生以下任意事件被定义为治疗失败:需要额外加用免疫抑制药物,中断研究药物连续14天以上,或者累计中断药物治疗30天,移植物丢失或死亡。

     3. 安全性评估

     治疗方案的安全性通过临床评价来评估,包括重要体征和不良反应发生率、机会性感染、癌症及研究过程中死亡;移植术后2周时最初的伤口愈合失败发生率;移植术后6个月内因囊性淋巴管瘤形成而需要治疗干预。

    结果

     2002年11月至2004年11月间,来自15个国家、83个地区的共1645例患者接受随机化:410例接受常规剂量CsA治疗,413例接受小剂量CsA治疗,411例接受小剂量TAC治疗,411例接受小剂量SIR治疗。4组分别有116、110、80和195例患者最终退出治疗。

     1. 疗效评估

     移植术后12个月,4组患者的肾功能有显著差异(P<0.001)。小剂量TAC组患者的估计GFR高于其他3组患者(与常规剂量CsA和小剂量SIR组比较P<0.001,与小剂量CsA组相比P=0.001)(表1)。移植术后6个月和12个月时,小剂量TAC组患者活检证实的急性排斥反应发生率大约仅为常规剂量CsA组和小剂量CsA组患者的一半,是小剂量SIR组的1/3(所有与小剂量TAC的配对比较P<0.001)(图1A)。12个月时,临床疑似和治疗的急性排斥反应发生率与活检证实的急性排斥反应发生率相似。

     2. 总生存和移植物存活

     小剂量TAC组患者的移植物存活率显著高于常规剂量CsA和小剂量SIR组(P=0.007)(图1 B)。所有4组患者的总生存率均在96%以上,无显著差异。

     3. 治疗失败

     小剂量TAC组患者的治疗失败率最低,为12.2%,而在小剂量SIR组最高,达35.8%(P<0.001)(表1)。因中止任何免疫药物治疗连续14天以上而治疗失败退出研究的患者比例,小剂量TAC组最低,为4.5%;因需要加用额外免疫抑制药物而治疗失败的患者比例,小剂量TAC组最低,仅为1.5%。总体上,在意向治疗人群中,与未发生急性排斥反应的患者(13.7%)比较,发生急性排斥反应患者的治疗失败率为44.0%。

     4. 移植物功能恢复延迟

     接受死亡供者一个肾脏移植的受者,2周时移植物功能恢复延迟(定义为移植后24小时内持续少尿,血清肌酐水平<0.5 mg/dl,或者需要建立透析)发生率小剂量SIR组低于小剂量TAC组(P=0.001)。

     5. 安全性

     在小剂量SIR组报告有53.2%的患者发生了严重不良事件,其他3组的这一比例为43.4%~44.3%(P<0.05)。主要不良事件为血液或淋巴系统紊乱、胃肠道不适、感染、代谢紊乱和营养障碍等。

    讨论

     本研究的主要目的是使用小剂量CNI和SIR以降低治疗方案的肾毒性,次要目的是减轻所有毒性反应且同时维持抗排斥疗效。小剂量CNI可以提高肾功能但并不增加急性排斥反应,但进一步减小CsA剂量(<50 ng/ml)也许不能提供给患者充足的免疫抑制。然而,如果适当提高MMF的暴露量,在以CsA为基础的治疗方案中也许能改善患者急性排斥反应率和移植物功能。

     新发糖尿病是器官移植后的一个很大顾虑,而且已显示出与使用免疫抑制药物相关,如使用可损伤糖耐量的TAC和皮质类固醇。该研究结果显示,TAC方案治疗组患者活检证实的急性排斥反应率更低,提示如果降低皮质类固醇的暴露量,则可能降低移植术后新发糖尿病的发生危险。一项为期6个月、纳入538例肾移植受者的试验结果显示,接受TAC、MMF和daclizumab治疗患者的新发糖尿病发生率显著低于接受TAC、MMF和皮质类固醇治疗的患者(0.4%对5.4%,P=0.003)。

    结论

     Symphony研究结果表明,含有足量MMF(2 g/d)联合小剂量TAC的治疗方案,在肾移植患者12个月的免疫抑制治疗中,与MMF联合小剂量CsA或SIR组以及常规剂量CsA组相比,除了免疫抑制充分外,还带给患者更好的肾功能和更少的急性排斥反应。此外,与常规剂量CsA组和小剂量SIR组相比,足量MMF联合小剂量TAC治疗方案可提供患者更好的移植物存活率。足量MMF联合小剂量CNI是移植患者的优选治疗方案。

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