移植中心 - 学术进展

“培训”免疫系统耐受移植器官
2008-2-24

肝移植、肾移植、心脏移植目前已不再令人陌生。但接受移植手术患者即使挺过了手术也并非“修成正果”。因为移植术后患者需要长期、持续地服用免疫抑制剂,以避免发生免疫排斥反应。可是服用免疫抑制剂可能带来癌症、肾衰等危险。近日,美国科学家发表的研究指出,采用供者的造血干细胞移植联合肾移植的方法,通过造血干细胞“培训”受者的免疫系统,使其“认同”新的移植器官,从而使患者在移植术后可不用长期服用免疫抑制剂。

    

    · 以往器官移植手术后不可避免地需要使用免疫抑制剂

    · 造血干细胞移植联合肾移植可使患者摆脱免疫抑制剂

    · 供体与受体“嵌合”诱导移植后的免疫耐受

    

    免疫抑制是器官移植手术“制造”的问题

     上世纪50年代时,器官移植手术的成功率仍比较低。研究者发现,人的免疫系统会把移植器官当作异物排斥。最初人们试图采用X射线来削弱免疫系统,但却往往导致患者死亡。随后,免疫抑制药物开始用于接受移植的患者,但效果并不理想。上世纪60年代,研究者发现通过组织配型(HLA配型)可以评估供、受者的组织相容性,从而预测受者对供体器官发生排斥的危险。这使得免疫抑制剂的应用更加“有的放矢”。到上世纪80年代,新的免疫抑制剂环孢素出现,极大地提高了移植手术后患者的1年生存率,使得移植手术开始普及。

     免疫抑制剂的出现,使得移植手术进入了全新的阶段,但也带来了一系列问题。服用免疫抑制剂往往是一个长期的过程,不能随便停药,且需要监测血药浓度以调整剂量。更重要的是,服用免疫抑制剂可引起全身多个器官和系统的不良反应,包括高血压、肾功能损害、震颤、胃肠道反应、骨髓抑制等。

    

    造血干细胞移植——“培训”移植受者的免疫系统

     日前,美国两个研究小组分别独立报告,联合供者造血干细胞移植与肾移植,可以使移植受者对移植器官表现免疫耐受,在术后无需长期服用免疫抑制剂。(N Engl J Med 2008, 358: 353; 362)

     美国麻省总医院的Tatsuo等对5例年龄在22~46岁的终末期肾脏病(ESRD)患者实施了肾移植联合骨髓移植。其中肾移植的供体来自HLA单体型不匹配的活体亲属。移植术后所有的患者都出现了暂时性的嵌合状态和可逆性毛细血管渗漏综合征。只有1例患者对移植器官出现了不可逆的体液排斥反应。其余4例患者可以在术后9~14个月内有可能停用全部免疫抑制治疗,肾功能在移植术后2~5.3年内保持稳定。在停用免疫抑制剂后,4例受者的T细胞在体外实验中显示出供体特异性无应答(图1)。

     来自美国斯坦福大学医学院的Scandling等报告,1例47岁的男性ESRD患者,移植供体来自HLA匹配的兄弟,肾移植后的2周接受了全淋巴组织照射,还接受抗胸腺细胞球蛋白、泼尼松治疗。术后14天进行供体造血干细胞移植。在移植后1个月时,研究者检测到患者出现嵌合状态,一直持续到最后一次检测时仍存在。移植受者的B细胞和自然杀伤细胞中70%~85%来自供体,粒细胞中30%~70%来自供体,T细胞中约5%~20%来自供体。患者在移植术后6个月时停用免疫抑制剂,血清肌酐水平在移植手术后2年内保持稳定(图2)。患者曾发生一过性中性粒细胞减少和较长时间淋巴细胞减少,CD4+淋巴细胞数在术后2年内一直较低。

    

    嵌合体——耐受移植器官的“最佳状态”

     两组研究者都提到,以往在动物实验中发现,给小鼠注入移植器官供者的造血细胞,可以维持受植小鼠胸腺、外周淋巴组织内的免疫细胞数量,通过消除受植小鼠原有的T细胞实现对移植器官的免疫耐受。两组研究者推测,他们通过联合移植造血干细胞的方法使受者的免疫系统与供者嵌合或发生短暂嵌合,从而避免了移植物与宿主的相互排斥,但具体机制仍需进一步研究。

     在同期发表的述评中(N Engl J Med 2008, 358: 407),美国匹兹堡大学Montefiore医学中心的Starzl提到,上述两项研究提到的免疫耐受实际上是供体细胞与受者抗供体T细胞之间的平衡。这样的平衡可以通过手术前的抗T细胞抗体治疗和术后低剂量的免疫抑制治疗实现。

    

    ■ 相关链接

     上世纪60年代,研究者发现通过组织配型可以评估供、受者的组织相容性,从而预测受者对供体器官发生排斥的危险。组织配型可通过对比供、受者的人白细胞抗原(HLA)实现。每个人的HLA与其指纹一样有特异性,只有同卵双生儿的HLA完全相同。HLA匹配程度越高的供、受者,其组织兼容性越高,移植术后发生排斥的危险就越小。

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